Valutazione e approvazione dei Medicinali. Focus on Rolling review

Di Melania Rivano

Con la partecipazione di Alessia Salvador, Vera Damuzzo e Marco Chiumente 

Introduzione

Per essere approvati nell’Unione Europea (UE), i farmaci devono essere sottoposti a rigorose sperimentazioni e a una valutazione scientifica da parte degli enti regolatori.[1] Il sistema di regolamentazione dell’UE mette a disposizione diverse modalità per ottenere tale autorizzazione:

  • procedura centralizzata
  • procedura decentrata e di mutuo riconoscimento
  • procedura nazionale
  • importazione parallela

La procedura centralizzata autorizza l’immissione in commercio di un medicinale in tutti gli Stati membri dell’UE ed è obbligatoria per certe categorie di farmaci quali i medicinali prodotti con tecnologie avanzate (es. terapie geniche), farmaci biotecnologici, farmaci orfani e nuove entità terapeutiche destinate alla cura di patologie come diabete, cancro, malattie neurodegenerative patologie autoimmuni, malattie di origine virale.  Le aziende farmaceutiche presentano la domanda di autorizzazione all’European Medicines Agency (EMA), successivamente il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) effettua una valutazione tecnico-scientifica e fornisce un parere entro un arco di tempo predefinito (massimo 210 giorni) relativo all’opportunità di rilascio dell’Autorizzazione alla commercializzazione. Il parere espresso dal CHMP viene trasmesso alla Commissione Europea, che emana, dopo circa 60 giorni, una decisione definitiva sull’AIC del medicinale con carattere vincolante per tutti gli Stati membri.

Nella procedura di valutazione accelerata (accelerated assessment), i tempi previsti per il parere del CHMP si riducono a 150 giorni per i medicinali che rappresentano un’innovazione terapeutica e rispondono a bisogni clinici non soddisfatti. La decisione della Commissione Europea viene pubblicata nel “Registro Comunitario dei medicinali per uso umano” accessibile dal sito web della Commissione Europea, e successivamente nella Gazzetta Ufficiale dell’UE.

L’accesso a medicinali di particolare interesse per la salute pubblica, es farmaci orfani, possono essere autorizzati anche in presenza di informazioni incomplete sulla qualità, efficacia e sicurezza del medicinale, a condizione che questo sia dovuto a situazioni eccezionali (es: rarità della patologia o quando il grado di sviluppo delle conoscenze scientifiche o la deontologia medica non permettano di raccogliere tutte le informazioni richieste nel dossier autorizzativo). [2] Il medicinale autorizzato in circostanze eccezionali è soggetto a specifiche misure di minimizzazione del rischio definite dal CHMP e l’autorizzazione viene rivalutata su base annuale.

Una seconda possibilità, per velocizzare l’accesso ai medicinali orfani o destinati alla cura di malattie gravemente invalidanti o potenzialmente letali oppure in situazioni di emergenza per la salute pubblica, è la procedura di autorizzazione condizionata.[2] Questa prevede un rilascio dell’AIC prima che i dati di sicurezza ed efficacia del medicinale siano completi, ma comunque con un documentato rapporto rischio/beneficio positivo, ed ha validità di un anno.  

Durante questo periodo, l’Azienda farmaceutica completerà gli studi registrativi e ha l’obbligo di ottemperare ad eventuali condizioni imposte in sede di autorizzazione nonché di fornire rapporti di monitoraggio di sicurezza ed efficacia con cadenza almeno semestrale.

Percorso di approvazione in Italia

In Italia l’agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), entro 60 giorni dalla data di pubblicazione della decisione della Commissione Europea, emette il provvedimento di classificazione nella sezione dedicata ai medicinali non ancora valutati ai fini della rimborsabilità a carico del SSN (classe C non negoziata, C(nn) mentre il titolare dell’AIC centralizzata può presentare istanza di rimborsabilità e di contrattazione del prezzo ad AIFA. L’AIFA, con il supporto della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) e del Comitato Prezzi e Rimborso (CPR) effettua una valutazione di costo-efficacia e definisce il regime di fornitura e di rimborsabilità del farmaco. Questo processo di valutazione si articola in quattro fasi:

  • L’azienda farmaceutica presenta a AIFA il dossier che comprende l’istanza di prezzo e rimborso
  • La CTS fornisce un parere sul valore terapeutico, definisce la classificazione ai fini dell’innovatività e il regime di fornitura.
  • Il CPR esamina il dossier, convoca l’Azienda farmaceutica per la negoziazione e propone il regime di rimborsabilità del medicinale.
  • Il Consiglio di Amministrazione dell’AIFA, preso atto delle valutazioni di CTS e CPR, esprime la valutazione definitiva sul risultato della negoziazione.

Il dossier presentato dal richiedente l’autorizzazione è strutturato secondo un formato standardizzato (CTD – Common technical document)[3], che contiene informazioni riguardanti aspetti chimico-farmaceutici, preclinici e clinici.

La Rolling Review di EMA per Vaccini e terapie contro il COVID-19: dettagli sulla procedura

In particolari situazioni di emergenza, come nel caso della pandemia da SARS-CoV-2, l’EMA può avvalersi non solo di procedure di autorizzazione accelerate o condizionate, ma può accelerare il processo stesso di valutazione del dossier autorizzativo attraverso una rolling review.  

Secondo la procedura ordinaria, la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio è presentata dalle aziende al completamento degli studi e contiene tutta la documentazione richiesta per la valutazione da parte delle autorità regolatorie. Nel caso delle rolling review, il CHMP dell’EMA valuta i dati non appena sono disponibili dagli studi in corso. Questa procedura garantisce una valutazione più rapida dei risultati, ma al contempo completa e approfondita. L’azienda può presentare domanda formale di autorizzazione del medicinale quando il CHMP stabilisce che vi sono dati sufficienti ad evidenza di un positivo rapporto rischio/beneficio.

Il gruppo di lavoro (COVID-ETF) presieduto da Marco Cavaleri, costituito da esperti della rete delle agenzie regolatorie europee, è stato istituito per supportare l’EMA e i comitati scientifici durante la pandemia da COVID-19.[4,5] La task force offre consulenza sullo sviluppo, l’autorizzazione e il monitoraggio della sicurezza dei medicinali e vaccini anti-COVID-19.

Le attività della Task Force includono:

  • Revisione dei dati scientifici disponibili di potenziali medicinali contro il COVID-19
  • Supporto scientifico e collaborazione con il Clinical trials facilitation group (CTFG) per favorire la conduzione dei trials in EU
  • Consulenza al Scientific Advice Working Party (SAWP) o al CHMP sulle valutazioni relative ai medicinali
  • Contributo alle attività del Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee (PRAC) sui dati di sicurezza correlati al COVID-19

Aggiornamento sui farmaci approvati contro il COVID-19 e in fase di valutazione attraverso Rolling review EMA

Recentemente l’EMA ha concesso un’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio (Conditional Marketing Authorisation – CMA) per i vaccini contro il COVID-19 precedentemente sottoposti a rolling review.

Questo tipo di autorizzazione indica che gli studi finora condotti hanno dimostrato qualità, sicurezza ed efficacia dei vaccini anti Covid-19 finora approvati e allo stesso tempo richiede che le aziende farmaceutiche completino i dati a supporto dell’autorizzazione secondo un calendario predefinito.

In caso di CMA le aziende farmaceutiche sono responsabili di:

  • Monitoraggio continuo della sicurezza dei vaccini
  • Segnalazione di reazioni avverse gravi
  • Aggiornamento delle informazioni del prodotto mediante lo svolgimento di studi di efficacia e sicurezza
  • Valutazione dei risultati del medicinale su una popolazione numerosa
  • Invio periodico a EMA di un report sulla sicurezza e sul rischio-benefici

In Europa, ad oggi 02/04/2021, sono stati autorizzati con questa procedura quattro vaccini contro il Covid-19:

  • Comirnaty (BNT162b2) prodotto dalla ditta BioNTech/Pfizer, approvato il 21 dicembre 2020
  • Covid-19 vaccine Moderna (mRNA-1273) prodotto dall’azienda farmaceutica Moderna, approvato il 6 gennaio 2021
  • Vaxzevria (ChAdOx1 nCoV-19), il vaccino sviluppato da Università di Oxford-AstraZeneca, approvato il 29 gennaio 2021
  • Covid-19 vaccine Janssen (Ad26.COV2-S), il vaccino dell’azienda Janssen Cilag International, approvato l’11 marzo 2021

Attualmente sono sottoposti a rolling review tre vaccini contro il Covid-19:

  • CVnCoV sviluppato da CureVac AG, review iniziata il 12/02/2021
  • NVX-CoV2373 sviluppato da Novavax CZ AS, review iniziata il 3/02/2021
  • Sputnik V (Gam-COVID-Vac) sviluppato dal Centro nazionale russo di ricerca epidemiologica e microbiologica Gamaleja[6], review iniziata il 3/02/2021

La decisione del CHMP di avviare la rolling review di questi vaccini si basa sui risultati di studi di laboratorio e di studi clinici negli adulti e proseguirà fino a quando non saranno disponibili dati sufficienti per la presentazione della domanda formale di autorizzazione all’immissione in commercio. 

La procedura di rolling review è impiegata anche per la valutazione degli anticorpi monoclonali per il trattamento di Covid-19. Gli anticorpi monoclonali, utilizzati da soli o in associazione, mirano a bloccare l’interazione tra SARS-Cov-2 e le nostre cellule mediata dalla proteina Spike, impedendo quindi l’internalizzazione del virus. [7]

Gli anticorpi bamlanivimab ed etesemivab, sviluppati da Eli Lilly, sono al momento sottoposti a valutazione[8] sulla base dei risultati preliminari di due studi, uno dei quali ha valutato la somministrazione in associazione[9], e l’altro sull’efficacia di bamlanivimab in monoterapia. [10]

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Il CHMP ha avviato una rolling review anche per una seconda associazione di anticorpi anti Covid-19 (REGN-COV2: casirivimab / imdevimab) [11], farmaco sviluppato in collaborazione da Regeneron Pharmaceuticals, Inc. e F. Hoffman-La Roche, Ltd (Roche) per il trattamento e la prevenzione di COVID-19 sulla base dei dati emersi da uno studio[12] che indica un’efficacia del medicinale nel ridurre la carica virale in pazienti con COVID-19 non ospedalizzati.

Infine, un terzo candidato, regdanvimab (CT-P59) di Celltrion, è sottoposto a revisione da parte di EMA. [13]

Con il Decreto del 6 febbraio 2021, il Ministero della Salute ha autorizzato la temporanea distribuzione dei medicinali a base di anticorpi monoclonali (bamlanivimab, bamlanivimab/etesevimab e casirivimab/imdevimab) nelle more del perfezionamento delle procedure di autorizzazione all’immissione in commercio. [14]

A seguito del Decreto di febbraio 2021, AIFA ha definito le modalità e condizioni di impiego degli anticorpi monoclonali per il trattamento di Covid-19. [15-17] Questi medicinali sono utilizzabili in una fase precoce di malattia in pazienti con diagnosi confermata di infezione da SARS-Cov-2, non ospedalizzati e che non necessitano di ossigenoterapia supplementare, ma che presentano delle patologie/condizioni che li predispongono a sviluppare una malattia grave. Tra questi criteri di eleggibilità vi sono la presenza di immunodeficienze primarie o secondarie, diabete non controllato, dialisi, età avanzata, obesità. Per i pazienti con più di 55 anni costituiscono criteri di eleggibilità anche la presenza di patologie cardio-cerebrovascolari o polmonari (es. BPCO). Vi sono poi una serie di criteri di eleggibilità specifici per la fascia d’età pediatrica (12-17 anni).

EMA ha dedicato una sezione del suo sito web per rendere pubblico lo stato di avanzamento delle valutazioni/autorizzazioni di farmaci dedicati alla prevenzione e cura di Covid-19. [18]

Bibliografia

  1. Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219 “Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche’ della direttiva 2003/94/CE”, (GUI Serie Generale n.142 del 21-06-2006 – Suppl. Ordinario n. 153).
  2. Regolamento del Parlamento Europeo e del Consiglio dell’Unione Europea del 31 marzo 2004, n. 726/2004. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/reg_2004_726/reg_2004_726_it.pdf (ultimo accesso 02/04/2021)
  3. Modalità di presentazione delle domande di autorizzazione all’immissione in commercio, variazioni, rinnovi e ASMF. https://www.aifa.gov.it/-/aggiornamento-modalita-di-presentazione-delle-domande-di-autorizzazione-all-immissione-in-commercio-variazioni-rinnovi-e-asmf?p_p_id=com_liferay_journal_web_portlet_JournalPortlet (ultimo accesso 02/04/2021)
  4. EMA’s governance during COVID-19 pandemic. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/emas-governance-during-covid-19-pandemic  (ultimo accesso 02/04/2021)
  5. Mandate, objectives and rules of procedure of the COVID-19 EMA pandemic Task Force (COVID-ETF). https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/mandate-objectives-rules-procedure-covid-19-ema-pandemic-task-force-covid-etf_en.pdf
  6. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-sputnik-v-covid-19-vaccine (ultimo accesso 02/04/2021)
  7. Kim C, Ryu DK, Lee J, et al. A therapeutic neutralizing antibody targeting receptor binding domain of SARS-CoV-2 spike protein. Nat Commun. 2021;12(1):288.
  8. EMA starts rolling review of Eli Lilly antibodies bamlanivimab and etesevimab for COVID-19. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-eli-lilly-antibodies-bamlanivimab-etesevimab-covid-19 (ultimo accesso 02/04/2021)
  9. Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(7):632-644. 
  10. Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(3):229-237.
  11. EMA starts rolling review of REGN-COV2 antibody combination (casirivimab / imdevimab). https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-regn-cov2-antibody-combination-casirivimab-imdevimab (ultimo accesso 02/04/2021)
  12. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(3):238-251. 
  13. EMA issues advice on use of regdanvimab for treating COVID-19. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-issues-advice-use-regdanvimab-treating-covid-19 (ultimo accesso 02/04/2021)
  14. Decreto 6 febbraio 2021, Autorizzazione alla temporanea distribuzione dei medicinali a base di anticorpi monoclonali per il trattamento di COVID-19 (GU 32 del 08.02.2021).
  15. Bamlanivimab monoterapia: determina AIFA 9 marzo 2021  (pubblicata nella GU n. 58 del 09.03.2021)
  16. Bamlanivimab + etesivam in combinazione: determina AIFA 17.03.2021 (pubblicata in GU n. 66 del 17.03.2021)
  17. Casirivimab-imdevimab in combinazione: determina AIFA DG n. 340 del 22.03.2021 (pubblicata nella GU n. 71 del 23.03.2021)
  18. Treatments and vaccines for COVID-19. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines-covid-19 (ultimo accesso 02/04/2021)