bassaVACCINI A RNA-MESSAGGERO (mRNA)

A cura di: Mariantonietta Piccoli¹

¹ U.O.C. Farmacia Ospedaliera, P.O. Perrino, ASL Brindisi

 

Abstract

La pandemia di CoronaVirus Disease 19 (Covid-19) ha giocato un ruolo decisivo per l’introduzione nella pratica clinica dei primi due vaccini a RNA messaggero (mRNA). Si tratta di una tecnologia innovativa che prima della pandemia era mirata ad indagare il suo utilizzo in campo oncologico.

Il suo utilizzo si è concretizzato nella prevenzione della malattia indotta dal virus Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-Cov-2) e pone le basi per successivi altri impieghi.

Gli studi in tal senso hanno consentito l’introduzione di vaccini stabili dal punto di vista chimico-fisico, efficaci nell’indurre una risposta immunitaria e sicuri. L’applicazione su larga scala ha infatti dimostrato i numerosi vantaggi di questa nuova categoria di vaccini rispetto alle tecnologie già in uso e ha portato all’introduzione della vaccinazione eterologa con dei risultati positivi.

Questo ha consentito di garantire il regolare andamento della campagna vaccinale andando a sopperire eventuali carenze di approvvigionamento, che il farmacista ospedaliero è  stato chiamato a gestire in prima persona.

Obiettivo di questo articolo è fare una panoramica su questa nuova generazione di vaccini, approfondendone vantaggi e svantaggi rispetto alle categorie più tradizionali.

Last Update 24/06/2022

Cosa sono i vaccini a mRNA

I vaccini a mRNA utilizzano un approccio nuovo e rivoluzionario rispetto alle tecnologie precedentemente in uso.

I vaccini convenzionali contengono organismi patogeni inattivati o frammenti del patogeno. Questi stimolano la risposta immunitaria del corpo, che quindi è pronto a rispondere più rapidamente ed efficacemente se esposto all’agente infettivo in futuro.[1][2]

Il vaccino a mRNA è un vaccino costituito da un filamento di mRNA modificato che codifica per una proteina virale specifica. Una volta che il filamento di mRNA del vaccino si trova all’interno delle cellule del corpo, queste utilizzano le informazioni genetiche fornite dall’mRNA per produrre le proteine virali. Queste vengono esposte sulla superficie cellulare, dove vengono riconosciute dal sistema immunitario con attivazione dei linfociti T, che a loro volta trasmettono ai linfociti B il segnale di sintetizzare anticorpi. Al termine del processo, l’mRNA si degrada spontaneamente.[3]

I vaccini a mRNA hanno un grande potenziale nel trattamento di molte patologie. In particolare, la ricerca si è concentrata su malattie infettive (come infezione da HIV-1, infezione da virus Zika, tubercolosi, Ebola, infezione da citomegalovirus, influenza, infezione da virus respiratorio sinciziale, rabbia, infezione da metapneumovirus umano), malattie autoimmuni e tumori.

La svolta è arrivata nell’applicazione dei vaccini a seguito della pandemia di Covid-19 da parte dalle tre aziende operanti nella ricerca nell’ambito di tale nuova tecnologia. [1]

 

Scoperta e progressi

Il concetto di sfruttare l’mRNA come nuova classe terapeutica ha avuto origine nel 1989, quando è stato dimostrato che l’mRNA avrebbe potuto trasfettare con successo l’mRNA in una varietà di cellule eucariotiche, con conseguente avvio dei primi esperimenti sui topi.

Sebbene il rapporto iniziale fosse promettente, l’applicazione di questa nuova tecnologia è stata rallentata da difficoltà tecniche di diversa natura, quali l’attivazione di una risposta immunologica  innata indesiderata  e l’instabilità dell’mRNA.

Dopo circa 15 anni di studi, è stato individuato un modo efficace per eludere la risposta immunitaria innata modificando i nucleosidi dell’mRNA. [4]

Il problema legato all’instabilità dell’RNA è stato risolto rivestendo la molecola con una nanoparticella lipidica carica elettricamente, in modo da impedire l’attacco da parte di enzimi endogeni specializzati. 

Le nanoparticelle lipidiche (LNP) sono piattaforme mature di rilascio di acido nucleico a carica negativa caratterizzate da aminolipidi ionizzabili, polietilenglicole, fosfolipidi e colesterolo.

Le nanoparticelle lipidiche hanno due vantaggi. Da un lato difendono l’mRNA dalla degradazione da parte degli enzimi dell’endosoma.

Dall’altra parte, hanno una buona biocompatibilità attraverso una serie di processi biologici. [2]

Alcune formulazioni di vaccino contengono nuovi adiuvanti, integrati allo scopo di migliorare l’immunogenicità, aumentare il titolo anticorpale, alterare i tipi di anticorpi e rafforzare l’ipersensibilità ritardata.[1]

Degli epitopi multipli del SARS-CoV-2, la glicoproteina spike è il bersaglio comunemente selezionato per lo sviluppo del vaccino Covid-19, in quanto è la principale proteina di superficie del virus e media l’ingresso virale legandosi al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) nelle cellule ospiti.

Comirnaty (Pfizer) e Spikevax (Moderna) sono stati i primi vaccini ad RNA al mondo ad essere commercializzati e approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per l’uso d’emergenza e dall’European Medicines Agency (EMA) con autorizzazione condizionale per la vaccinazione umana nell’ambito della prevenzione del Covid-19. [5]

Dal momento che i dati a disposizione e gli studi clinici effettuati sono limitati, attualmente i vaccini a mRNA disponibili possono essere utilizzati esclusivamente a partire dai 5 anni di età. Sono in corso ulteriori studi che coinvolgono anche i più giovani.

La somministrazione avviene per via intramuscolare e prevede due dosi effettuate in una finestra ben definita nel ciclo primario a seconda del vaccino. E’ possibile somministrare una terza dose del ciclo primario almeno 28 giorni dopo la seconda dose ai soggetti severamente immnunocompromessi. Inoltre può essere somministrata una dose di richiamo almeno 3 mesi dopo il completamento del ciclo primario a soggetti di età pari o superiore ai 12 annLa Commissione Tecnico Scientifica di AIFA, in condivisione con EMA, ha fornito un parere positivo in merito alla somministrazione di una  seconda dose booster dopo almeno 4 mesi dal primo booster, negli anziani (80 anni) e negli ospiti dei presidi per anziani e nei soggetti di età compresa tra i 60 e gli 80 anni che presentino specifici fattori di rischio per la progressione a Covid-19 severo. [6] [7] [8]

 

 

Vantaggi e svantaggi

Uno dei principali vantaggi dei vaccini a RNA è che questa molecola può essere prodotta in laboratorio da un modello di DNA utilizzando materiali prontamente disponibili, in modo meno costoso e più veloce rispetto alla produzione di vaccini convenzionali, che al contrario può richiedere l’uso di uova di gallina o altre cellule di mammifero.

Gli esperti affermano che diversi fattori sostengono la sicurezza dei vaccini a mRNA.

Per prima cosa, l’mRNA non può causare un’infezione in quanto non sono realizzati con virus vivi, vettori virali, virus inattivati, e la produzione non richiede sostanze chimiche tossiche o colture cellulari che potrebbero essere contaminate da virus avventizi.

Inoltre l’RNA non entra nel nucleo della cellula, pertanto non ha senso parlare di integrazione nel DNA umano.

Un altro vantaggio è che il corpo scompone l’mRNA e il suo vettore lipidico nel giro di poche ore, scongiurando la possibilità di rischi a lungo termine.

Qualora il virus patogeno contro cui è indicato il vaccino dovesse mutare, è molto più facile modificare la sequenza dell’mRNA piuttosto che modificare la struttura di un vaccino proteico.

Inoltre, per contrastare l’avanzamento delle pandemie è necessario abbreviare la durata delle ricerche sui vaccini. Il periodo di sviluppo del vaccino mRNA è più breve rispetto ai vaccini inattivati, ai vaccini vivi attenuati e ai vaccini a subunità.

Dal punto di vista dell’efficacia i primi risultati degli studi clinici indicano che questi vaccini generano una risposta immunitaria affidabile e sono ben tollerati da individui sani, con pochi effetti collaterali.

Le tempistiche per la produzione dei vaccini mRNA sono inferiori in quanto possono essere prodotti più rapidamente in laboratorio in un processo che può essere standardizzato. [1] [9]

Lo svantaggio dei vaccini a mRNA è rappresentato dalla fragilità della molecola di mRNA che richiede generalmente una conservazione a bassa temperatura tramite catena del freddo con conseguenti difficoltà di carattere logistico nelle fasi di trasporto e stoccaggio del prodotto. Tuttavia, nuovi studi di stabilità stanno evidenziando la possibilità di conservare i vaccini anche a temperature più elevate senza determinare un’effettiva compromissione degli stessi. [10]

 

 

Effetti collaterali e controindicazioni

L’unica controindicazione all’utilizzo dei vaccini mRNA riguarda la presenza di ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti presenti.

Sono state segnalate poche reazioni allergiche, probabilmente causate dal componente polietilenglicole (PEG).

Alcuni allergologi e immunologi ritengono che un piccolo numero di persone precedentemente esposte al PEG possa avere alti livelli di anticorpi contro il PEG, mettendoli a rischio di una reazione anafilattica al vaccino. [5] [11]

Le reazioni avverse osservate più frequentemente durante gli studi sui vaccini a mRNA attualmente in commercio sono state in genere di entità lieve o moderata e si sono risolte entro pochi giorni dalla vaccinazione. Tra queste figuravano dolore e gonfiore nel sito di iniezione, stanchezza, mal di testa, dolore ai muscoli e alle articolazioni, brividi e febbre, nausea.

Sono state più frequenti dopo la prima dose e nei partecipanti adulti più giovani tra i 20 e i 60 anni, rispetto ai partecipanti di età superiore ai 60 anni e a quelli giovanissimi.

Durante campagna vaccinale la maggior parte di sospetti eventi avversi successivi a vaccinazione sono in linea con quelli osservati durante la sperimentazione.

Secondo il rapporto sulla sorveglianza dei vaccini Covid-19, in Italia, al 26 marzo 2022, sono state inserite 731 segnalazioni con esito “decesso” per i vaccini a mRNA. I singoli casi sono stati accuratamente approfonditi per stabilire gli effettivi nessi di causalità. Attualmente la percentuale di reazioni gravi potenzialmente correlabili alla somministrazione dei vaccini è risultata molto bassa. [12]

 

Vaccinazione eterologa

Alcuni stati (tra cui l’Italia) hanno consentito l’approvazione della vaccinazione mediante un mix di vaccini che sfruttano tecnologie differenti, ovvero la somministrazione di una seconda dose di vaccino a mRNA a coloro che hanno ricevuto una prima dose di vaccino a vettore adenovirale. Questo nuovo approccio è stato sperimentato a seguito del fatto che erano state registrate delle rare reazioni avverse gravi e/o fatali ai vaccini a vettore virale. La sua introduzione ha dunque consentito di garantire la conclusione del ciclo vaccinale a coloro i quali rientravano nelle classi di età a rischio reazioni avverse e che avevano già ricevuto la prima dose con vaccino a vettore virale.

Uno studio realizzato su 676 partecipanti in Spagna ha presentato dei risultati che indicano come il sistema immunitario ha risposto in modo corretto in assenza di particolari reazioni avverse: su un campione di persone sottoposte al test, il 100 per cento dei partecipanti avrebbe sviluppato anticorpi neutralizzanti del Covid-19 in 14 giorni. [13]

La vaccinazione eterologa avrebbe quindi le potenzialità per produrre una risposta più forte rispetto alla vaccinazione autologa con vettore virale, con una migliore efficacia ai fini dell’immunizzazione, come confermato da uno studio realizzato dall’Università della Saarland, il quale ha anche registrato risultati leggermente migliori di quelli ottenuti somministrando due dosi di Comirnaty per quanto riguarda gli anticorpi neutralizzanti, che impediscono direttamente l’ingresso del virus Sars-CoV-2 nelle cellule. [14]

Gli studi in corso in tal senso sono in crescita e sarà ben presto possibile avere dei risultati basati su dati a maggior lungo termine.

 

Il ruolo del farmacista ospedaliero

Con la pandemia, per la prima volta, ci si è trovati a gestire questa tipologia di vaccini. Il farmacista ospedaliero ricopre un ruolo fondamentale nella gestione della vaccinazione anti-Covid19. Le attività principali sono ricezione, stoccaggio, distribuzione dei vaccini, approvvigionamento dei dispositivi necessari, formazione del personale addetto all’allestimento e monitoraggio delle operazioni di allestimento, tracciabilità, raccolta e segnalazione delle reazioni avverse.

Il farmacista ha dovuto inoltre fronteggiare la problematica legata alla carenza dei vaccini, soprattutto nella prima fase della campagna vaccinale. Il suo ruolo è stato infatti centrale nella ottimizzazione della resa dei vaccini a disposizione e nella razionalizzazione dell’utilizzo dei dispositivi, anch’essi all’inizio insufficienti a garantire una campagna vaccinale regolare.

 

 

Biografia

1. Wang Y, Zhang Z, Luo J, Han X, Wei Y, Wei X. mRNA vaccine: a potential therapeutic strategy. Mol Cancer. 2021; 20(1):33.
2. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17(4):261-279.
3. Kariko K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll- like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005; 23(2):165–75.
4. Verbeke R, Lentacker I, De Smedt SC, Dewitte H. Three decades of messenger RNA vaccine development. Nano Today. 2019, 28:100766.
5. Cao Y, Gao GF. MRNA vaccines: a matter of delivery. EclinicalMedicin. 2021; 32:100746.
6. Determina AIFA 11 aprile 2022, Inserimento dell’indicazione “seconda dose booster” dei medicinali “Comirnaty” e “Spikevax” nell’elenco dei medicinali ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648. (GU Serie Generale n. 85 del 11.04.2022)
7. Nota congiunta di Ministero della Salute, CSS, AIFA e ISS, Indicazioni sulla somministrazione dlla seconda dose di richiamo (second booster) nell’a,mbito della campagna di vaccinazione anti SARS-CoV-2/COVID-19) (circolare 0021209-08/04/2022-DGPRE).
8. ECDC and EMA issue advice on fourth dose of mRNA COVD-19 [Internet]. 2022 Apr 6 [cited 2022 Jun 2]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/news/ecdc-ema-issue-advice-fourth-doses-mrna-covid-19-vaccines
9. Abbasi J. COVID-19 and mRNA Vaccines—First Large Test for a New Approach. JAMA. 2020; 324(12):1125-7.
10. 10. Kowalski PS, Rudra A, Miao L, Anderson DG. Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery. Mol Ther. 2019; 27(4):710–28.
11. Vrieze J. Suspicions grow that nanoparticles in Pfizer’s COVID-19 vaccine trigger rare allergic reactions. Science. 2020; 21:1126.
12. Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19 – Rapporto numero 11 AIFA – Periodo dal 27/12/2020 al 26/03/2022 [Internet]. 2022 Jun 1. Available from: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1315190/Rapporto_sorveglianza_vaccini_COVID-19_11.pdf
13. Borobia AM, et al. Immunogenicity and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021; 398(10295): 121–130.
14. Schmidt T, Klemis V, Schub D, Mihm J, Hielscher F, Marx S, et al. Immunogenicity and reactogenicity of a heterologous COVID-19 prime-boost vaccination compared with homologous vaccine regimens. MedRxiv. 2021.