Nuovi antibiotici in italia: cefiderocol

A cura di Silvia Michielan1 e Simona Masucci2

1AUSL Modena

2A.O. Ordine Mauriziano, Torino

 

Abstract

L’antimicrobico resistenza (AMR) rappresenta, già oggi, un problema sanitario a livello globale che sta compromettendo la capacità di trattare efficacemente alcune infezioni di origine batterica. Per questo motivo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha lanciato la campagna “One Health” con l’obiettivo di contrastare a 360° il fenomeno dell’AMR, promuovendo politiche sul corretto uso degli antibiotici, non solo a livello umano, ed esplicitando la necessità di avere a disposizione nuove molecole per contrastare gli organismi multi-resistenti (MDRO). L’industria farmaceutica, dopo anni caratterizzati da un minor interesse nell’antibiotico-terapia, ha lavorato molto su nuovi farmaci, arrivando a mettere a punto molecole innovative. Cefiderocol rappresenta un esempio di innovazione anche dal punto di vista della ricerca sugli antibiotici in quanto si è studiata una molecola in base all’agente patogeno resistente e non, come di consueto, in base al sito di infezione. L’azienda fornitrice, quindi, ha condotto dei trial registrativi specifici per studiare l’efficacia del farmaco in pazienti affetti da infezioni multiresistenti, ottenendo la rimborsabilità in Italia per il trattamento delle infezioni da organismi aerobi Gram-negativi nei pazienti adulti con opzioni terapeutiche limitate. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha riconosciuto al farmaco lo status di farmaco “innovativo”, seppur condizionato, e ha stilato un apposito piano terapeutico che ne limita il campo d’impiego ai pazienti affetti da MDRO con documentata resistenza ai carbapenemi (terapia mirata) o con infezioni invasive ad eziologia fortemente sospetta da batteri gram-negativi resistenti ai carbapenemi (terapia empirica).

 

Last Update: 13/01/2022

La comparsa e la diffusione di microrganismi multiresistenti (MDRO) rappresentano una problematica a livello globale rilevante per la quale la World Health Organization raccomanda un’elevata priorità nella ricerca di nuovi farmaci.[1,2] Le opzioni terapeutiche storiche per le infezioni da MDRO includono i farmaci aminoglicosidici, le polimixine e la tigeciclina, i quali sono contraddistinti da un aumentato rischio di tossicità, una farmacocinetica subottimale nei siti bersaglio dell’infezione e dati di scarso esito. Recentemente sono stati introdotti in commercio una serie di nuovi antibiotici, contraddistinti da un miglior profilo di efficacia e sicurezza, oltre che un migliorato targeting nei confronti dei germi multiresistenti. Tra questi farmaci troviamo le associazioni tra cefalosporine di terza generazione e monobattami (ceftolozane/tazobactam, ceftazidime/avibactam) e le associazioni tra carbapenemici e monobattami (meropenem/vaborbactam e imipenem/relebactam). Questi farmaci, pur rappresentando una sicura innovazione in un campo farmacologico rimasto per troppi anni bloccato su poche opzioni terapeutiche, non sono in grado di contrastare alcuni meccanismi di resistenza come la produzione di alcune carbapenemasi quali quelle di classe D (OXA-23, OXA 40, OXA-51-like).[3]

Per velocizzare l’iter autorizzativo di nuovi farmaci che potessero rispondere alle esigenze cliniche di contrasto degli MDRO, le agenzie regolatorie hanno messo in campo varie strategie: la Food and Drug Administration (FDA), attraverso le linee guida del 2013, ha delineato una strategia di “sviluppo semplificato” per ridurre i tempi necessari per approvare nuovi antibiotici che rispondono ad un medical unmet need e fornito incentivi, pur non comprendendo lo sviluppo specifico o incentrato sul patogeno. L’European Medicines Agency (EMA), invece, sempre nel 2013, ha emesso un addendum alle linee guida sulla valutazione dei medicinali per uso umano indicati per il trattamento delle infezioni batteriche nel quale si dichiarava favorevole a degli studi basati su specifici agenti patogeni [4]. Nel 2017 le due agenzie regolatorie hanno deciso di armonizzare le proprie procedure per lo sviluppo clinico dei nuovi antibiotici, in particolare, riguardo agli studi clinici relativi a specifici tipi di infezione, quali le infezioni urinarie e intra-addominali [5].

Per quanto riguarda l’Italia, vi sono delle normative specifiche che consentono un accesso precoce al farmaco, tra cui il Decreto Ministeriale 07/09/2017 sull’uso compassionevole e la Legge 189/2012, che ha introdotto, tra le tante novità, la definizione delle norme sull’innovatività. Un farmaco, per dirsi “innovativo” deve soddisfare tre specifici criteri: soddisfare un bisogno terapeutico, aggiungere un valore terapeutico e avere delle prove di qualità a supporto [6,7]. La valutazione dell’innovatività di un farmaco è in capo al Comitato Tecnico-Scientifico (CTS) di AIFA, il quale può riconoscere un’innovatività piena o condizionata ai sensi dell’articolo 10, comma 2 della Legge n. 189/2012, come definito dall’art.1 comma 1 dell’accordo Stato Regioni del 18 novembre 2010 (Rep. Atti n.197/CSR).

L’elenco dei farmaci innovativi è popolato, quasi totalmente, da farmaci onco-ematologici e/o per patologie rare. Da qualche mese, tuttavia, è stata riconosciuta l’innovatività, seppur condizionata, anche a due nuovi antibiotici: cefiderocol (Fetcroja) e meropenem/vaborbactam (Vaborem). In questo contributo ci soffermeremo sul primo dei due, il quale ha ricevuto un’innovatività condizionata di 18 mesi con conseguente inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali ma non dei benefici economici di inserimento nel fondo farmaci innovativi non oncologici [7].

Cefiderocol è una cefalosporina siderofora di ultima generazione che sfrutta due meccanismi di azione per entrare nella cellula batterica: diffusione passiva, attraverso le porine della membrana esterna, e trasporto attivo, attraverso i sistemi di captazione dei siderofori grazie al legame con il ferro extracellulare. Una volta all’interno dello spazio periplasmatico, il ferro si dissocia e cefiderocol si lega alle proteine leganti le penicilline inibendo la sintesi dei peptidoglicani della parete batterica e comportando morte cellulare [8].

Tale antibiotico presenta una struttura chimica simile alle cefalosporine, ma si differenzia per la presenza di un gruppo catecolico sulla catena laterale in posizione 3 che sembrerebbe conferire una maggiore stabilità contro tutte le β-lattamasi (serina-carbapenemasi e metallo-carbapenemasi) oltre a fare da legante del ferro [2,3]. La combinazione di ingresso efficiente delle cellule e stabilità all’idrolisi della β-lattamasi, permette a cefiderocol di superare i tre principali meccanismi di resistenza: idrolisi enzimatica, mutazione del canale porina e sovrapproduzione della pompa di efflusso [2].

Cefiderocol è indicato per il trattamento delle infezioni dovute a organismi aerobi gram-negativi negli adulti con opzioni terapeutiche limitate. La ditta produttrice di origine giapponese, Shionogi e Co., ha reso disponibile il cefiderocol ai pazienti con la necessità più urgente attraverso programmi di accesso allargato [9]. Il farmaco è stato approvato nel novembre 2019 dalla FDA dapprima solamente per le infezioni complicate del tratto urinario (cUTI) e, nell’anno successivo, per la polmonite batterica acquisita in ospedale (HAP) o associata al ventilatore (VAP). Il farmaco ha ricevuto la designazione a FDA’s Qualified Infectious Disease Product accedendo così alla revisione prioritaria ed una rapida approvazione nel novembre 2019 [10]. A febbraio 2020 il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) di EMA ne ha raccomandato la concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio, avvenuta in via definitiva in aprile 2020 [11]. In Italia,a partire da luglio 2020, la molecola è stata classificata in classe C(nn) e, successivamente, con determina AIFA del 10/06/2021, è stata classificata in fascia H [12].

Cefiderocol è soggetto a prescrizione medica limitativa riservata al medico specialista infettivologo o ad un altro specialista identificato dal Comitato Infezioni Ospedaliere solamente per le seguenti indicazioni:

  • Infezioni gravi causate da batteri Gram-negativi con resistenza ai carbapenemi documentata dall’antibiogramma in assenza di altre opzioni terapeutiche;
  • Infezioni gravi/invasive con resistenza ai carbapenemi fortemente sospetta in caso di almeno una delle seguenti condizioni:
  • Fallimento di un precedente trattamento con carbapenemi (in dosi/durata appropriata)
  • Documentata colonizzazione da gram-negativi con resistenza ai carbapenemi
  • Documentata endemia da batteri gram-negativi resistenti ai carbapenemi nell’U.O. richiedente [13].

La prescrizione è vincolata alla compilazione di un’apposita scheda cartacea AIFA.

 

Cefiderocol si presenta come un flacone contenente un grammo di polvere concentrata per soluzioni per infusione che va ricostituita con 10 ml di soluzione fisiologica 0.9% o glucosata 5% prelevata da sacche da 100 ml. La soluzione ricostituita deve essere aggiunta nella medesima sacca di fisiologica/glucosata [8,12]. La posologia è la seguente: 2 g ogni 8 h oppure 2 g ogni 6 h in base alla clearance renale, somministrati tramite infusione endovenosa in tre ore. Il dosaggio può ulteriormente diminuire in base alla funzionalità renale. La durata del trattamento varia a seconda della sede di infezione: 5-10 giorni per vie urinarie (inclusa pielonefrite) e intra-addominali; 7-14 giorni per polmonite. Il trattamento può avere durata massima di 21 giorni.

Studi in vitro hanno dimostrato la superiorità di cefiderocol rispetto ceftazidime/avibactam, meropenem e ceftolozano/tazobactam nei bacilli aerobi Gram-negativi, enterobatteri resistenti ai carbapenemi , Klebsiella pneumoniae carbapenemasi-produttrice (KPC), Pseudomonas aeruginosa e Stenotrophomonas maltophilia [1, 3].  La sua attività contro gli organismi aerobi Gram-positivi e anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi è scarsa [3]. Risulta ben tollerato con un profilo di effetti collaterali paragonabile ad altri antimicrobici cefalosporinici [1].

La strategia adottata nel processo di ricerca e sviluppo del prodotto è stata quella di concentrarsi sull’efficacia contro l’agente patogeno, al contrario di quanto previsto dal regolatorio FDA, secondo cui, per studi di non inferiorità, la molecola deve essere testata in uno specifico sito di infezione. Per questo motivo, per entrare nel mercato americano, sono nati i trials sito specifici APEKS-cUTI e APEKS-NP. Per EMA invece, favorevole agli studi basati sull’agente patogeno l’azienda farmaceutica ha impostato lo studio CREDIBLE-CR [4].

APEKS-cUTI è uno studio di fase II che metteva a confronto cefiderocol versus imipenem/cilastatina ad alte dosi in pazienti con cUTI con o senza pielonefrite e pazienti con pielonefrite acuta non complicata. Tale trial ha dimostrato la non inferiorità di cefiderocol grazie al raggiungimento dell’obiettivo primario, ovvero l’esito della risposta clinica e microbiologica, oltre che un miglior profilo di sicurezza. Un’analisi post-hoc ha successivamente dimostrato la superiorità di Cefiderocol [2].  

APEKS-NP aveva l’obiettivo di confrontare l’efficacia e la sicurezza di cefiderocol rispetto a meropenem ad alte dosi e infusione prolungata nei pazienti con HAP o VAP o polmonite batterica correlata all’assistenza (HCAP) causata da batteri Gram-negativi. Cefiderocol si è dimostrato non inferiore per l’outcome primario di mortalità per tutte le cause dopo 14 giorni [14].

APEKS-cUTI e APEKS-NP sono i due studi che hanno permesso l’approvazione FDA ma entrambi, visto l’utilizzo di un carbapenemico come controllo, hanno escluso i pazienti noti per avere organismi resistenti ai carbapenemi [4].

Lo studio CREDIBLE-CR è stato progettato per valutare l’efficacia e sicurezza del cefiderocol versus la migliore terapia disponibile (BAT) per il trattamento dei pazienti ricoverati in ospedale con una gamma di gravi infezioni da Gram-negativi resistenti ai carbapenemi che hanno richiesto una terapia antibiotica per via endovenosa [15]. Sono stati studiati i pazienti con infezioni da Gram-negativi carbapenemi-resistenti a prescindere dal sito di infezione, anche se il tipo di infezione predominante doveva essere HAP, VAP seguita da infezione del flusso sanguigno/sepsi e cUTI [4]. E’ stato dimostrato che cefiderocol porta a dei tassi di guarigione clinica più alti rispetto le BAT selezionate dallo studio [15].

Nella valutazione per l’innovatività la CTS ha riconosciuto un bisogno terapeutico importante al farmaco in quanto va a colpire proprio i patogeni critici Gram-negativi MDR.  Per quanto riguarda invece gli altri due punti di valutazione, è stato attribuito un valore terapeutico moderato e una qualità delle prove bassa in quanto l’unico studio che ha fornito i dati in merito all’indicazione ammessa alla rimborsabilità (CREDIBLE-CR) è uno studio non inferenziale e con un down–grading per bias di imprecisione [16].

Cefiderocol è riuscito ad ottenere l’innovatività condizionata, nonostante la qualità bassa di alcune prove, in quanto è stato considerato un trattamento di rilevanza strategica per il contrasto dell’antibiotico-resistenza, la quale ha una prevalenza assimilabile, ad oggi, a quella di una malattia rara ma con trend di incidenza in crescita costante [16].

 

Bibliografia

  1. Zhanel GG, Golden AR, Zelenitsky S, Wiebe K, Lawrence CK, Adam HJ et al. Cefiderocol: a siderophore cephalosporin with activity against Carbapenem‑Resistant and multidrug‑resistant gram‑negative bacilli. Drugs. 2019 Feb;79(3):271-289.
  2. Portsmouth S, Veenhuyzen DV, Echols R, Machida M, Arjona Ferreira JC, Ariyasu M, et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018; S1473-3099(18)30615-7
  3. Wu JW, Srinivas P, Pogue Cefiderocol: a novel agent for the management of multidrug-resistant gram-negative organisms. Infect Dis Ther. 2020; 9:17–40
  4. Echols R, Ariyasu M, Nagata TD. Pathogen-focused clinical development to address unmet medical need: cefiderocol targeting carbapenem resistance. Clin Infect Dis. 2019; 69(Suppl 7):S559-S564.
  5. EMA, PMDA e FDA adottano misure condivise per lo sviluppo di nuovi antibiotici [internet]. 2017 Giu 22  [cited 2021 Dic 2]. Available from: https://www.infezioniobiettivozero.info/10-antibiotico-resistenza/52-ema-pmda-e-fda-adottano-misure-condivise-per-lo-sviluppo-di-nuovi-antibiotici
  1. Determina AIFA del 6 aprile 2017 riguardante “Criteri per la classificazione dei farmaci innovativi e dei farmaci oncologici innovativi ai sensi dell’articolo 1, comma 402, della legge 11 dicembre 2016, n. 232. (Determina 519/2017).  (GU Serie Generale n.80 del 05-04-2017)
  2. Determina AIFA del 12 settembre 2017 Criteri per la classificazione dei farmaci innovativi e dei farmaci oncologici innovativi. (Determina n. 1535/2017) (GU Serie Generale n.218 del 18-09-2017)
  3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Fatcroja aggiornato al 15 Luglio 2021
  1. Gareth M, Yoshinori Y, Keiko T, Masahiro K, Takuko S, Tsutae N. Antimicrobial resistance: Shionogi advocates policy change to address the public health threat. [internet]. 2020 [Update 2020 Oct 21; cited 2021 oct 16]. Avaible from: https://www.nature.com/articles/d42473-020-00446-9
  1. FDA approves new antibacterial drug to treat complicated urinary tract infections as part of ongoing efforts to address antimicrobial resistance. [internet]. 2019 Nov 14 [Cited 2021 oct 16] Avaible form: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-antibacterial-drug-treat-complicated-urinary-tract-infections-part-ongoing-efforts
  2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Summary of opinion1 (initial authorisation) Fetcroja. 2020 Feb 27
  3. Determina AIFA del 10 giugno 2021 riguardante la riclassificazione del medicinale per uso umano Fetcroja, ai sensi dell’art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. DG/690/2021) (GU Serie Generale n.149 del 24-06-2021)
  4. Scheda cartacea AIFA per la prescrizione della specialità medicinale FETCROJA (cefiderocol) pubblicata in Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana il 24 Giugno 2021
  1. Wunderink RG, Matsunaga Y, Ariyasu M, Clevenbergh P, Echols R, Kaye KS et al. Cefiderocol versus high-dose, extended-infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2020; S1473-3099(20)30731-3
  2. Bassetti M, Echols R, Matsunaga Y, Ariyasu M, Doi Y, Ferrer R, et al. Efficacy and safety of cefiderocol or best available therapy for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria (CREDIBLE-CR): a randomised, open-label, multicentre, pathogen-focused, descriptive, phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2020; 1473-3099(20)30796-9
  1. Commissione Tecnico Scientifica AIFA. Valutazione innovatività Fetcroja. Versione 1.0 del Novembre 2020