L’antibiotico-resistenza (AR): quali approcci “innovativi”?

A cura di Silvia Michielan¹ e Simona Masucci²

¹AUSL Modena

²A.O. Ordine Mauriziano, Torino

 

Abstract

L’antibiotico-resistenza (AR) rappresenta da più di un decennio un problema endemico che ha portato allo sviluppo a livello sia globale che locale di sistemi di sorveglianza e di prevenzione. L’insorgenza del fenomeno dell’AR è il risultato di numerosi fattori combinati cui l’uso inappropriato di antibiotici ed il moltiplicarsi di batteri multi-resistenti. In particolare, negli ultimi anni si è assistito ad un picco di infezioni sostenute da batteri resistenti ai carbapenemici, farmaci che trovano largo impiego in gravi infezioni ospedaliere in quanto classe con ampio spettro d’azione nei confronti di batteri Gram-negativi e di Gram-positivi. Per le suddette ragioni la ricerca delle aziende farmaceutiche, dopo molti anni, si è concentrata sullo sviluppo di nuovi medicinali che fossero in grado di combattere le infezioni dovute a questi batteri mutati. Dal 2019 ad oggi sono stati immessi in commercio in questo ambito due farmaci in particolare: Meropenem/vaborbactam (Vaborem) ed Imipenem/cilastatina/relebactam (Recarbrio).

 

Last update: 15/01/2022

La crescita incontrollata dell’AR a livello globale ha portato alla necessità di implementare con urgenza sistemi di sorveglianza. Tra questi possiamo citare il Global Antimicrobial Resistance Surveillance System promosso dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), la rete European Antimicrobial Resistance Surveillance Network coordinata dall’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) e il Piano Nazionale di Contrasto dell’AR (PNCAR) promosso dall’Istituto Superiore di Sanità italiano.

L’AR “acquisita” è dovuta all’attivazione di processi di trasformazione, coniugazione e trasduzione genetica tra batteri, ad opera di plasmidi o altri piccoli vettori. Tali modifiche genomiche possono conferire ai batteri la capacità di resistere all’attività antibiotica attraverso: produzione di enzimi inattivanti gli antibiotici, alterazione della permeabilità dell’involucro, alterazione del bersaglio, modifiche ai sistemi di trasporto attivo, vie metaboliche alternative ecc.

Un combinato disposto di fattori, tra cui l’uso inappropriato degli antibiotici, ha portato ad un aumento esponenziale del fenomeno della AR con conseguente comparsa di batteri Multi Drug Resistant.

Nell’ultimo decennio è aumentata la resistenza ai carbapenemi, soprattutto relativamente ai batteri Gram-negativi: in Italia nel 2019 il 97,4% delle batteriemie da Carbapenem Producing Enterobacteriaceae (CPE) è data da Klebsiella pneumoniae e il 2,6% ad Escherichia Coli [1]. La presenza di batteri resistenti ai carbapenemici è un problema di grosso impatto a causa dell’ampio impiego di questi antibiotici come rescue therapy nel trattare gravi infezioni, generalmente nosocomiali.

I carbapenemi sono una classe di antibiotici con ampio spettro d’azione nei confronti di batteri Gram-negativi e di Gram-positivi, inclusi gli anaerobi resistenti a β-lattamasi. La loro azione battericida si esplica grazie alla capacità di attraversare le porine e di agire su diversi tipi di Penicillin Binding Proteins (PBPs) cosicchè possa essere inibita la sintesi del peptidoglicano, evento che porta ad un indebolimento della parete batterica ed infine alla morte del batterio per lisi osmotica. I meccanismi alla base della resistenza ai carbapenemici sono: sintesi di carbapenemasi, enzimi in grado di idrolizzare i carbapenemi, mutazioni genetiche che alterano l’espressione delle porine e mutazioni a carico delle PBP.

Le CPE, batteri Gram-negativi in grado di produrre carbapenemasi, sono classificate in base al grado di omologia delle catene polipeptidiche in 4 classi in base allo schema Ambler [2]:

• Le classi A, C, e D hanno un residuo di serina nel sito attivo (serina-beta-lattamasi).
• La classe B richiede la presenza di zinco nel sito attivo come co-fattore (metallo-beta-lattamasi).

Le più diffuse sono le KPC (carbapenemasi a serina), le VIM e NDM (metallo-carbapenemasi) e le OXA-48 (OXA-carbapenemasi) [3].

La presenza di CPE, unita alle scarse alternative terapeutiche, ha reso necessario individuare nuovi meccanismi d’attacco a batteri sempre più resistenti sviluppando nuovi approcci farmacologici che sfruttano un mix di vecchi e nuovi meccanismi d’azione. Negli ultimi anni sono stati immessi in commercio due nuovi antibiotici: Meropenem/vaborbactam (Vaborem) ed Imipenem/cilastatina/relebactam (Recarbrio). Nel 2021 la Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha classificato il meropenem/vaborbactam come farmaco innovativo condizionato.

Sulla base della Legge di Bilancio del 2017, AIFA definito i criteri per valutare l’innovatività terapeutica [4] [5]:

• Bisogno terapeutico: quanto l’introduzione di una nuova terapia sia necessaria per dare risposta alle esigenze terapeutiche di una popolazione di pazienti;
• Valore terapeutico aggiunto: l’entità del beneficio clinico apportato dal nuovo farmaco rispetto alle alternative disponibili;
• Qualità delle prove: la qualità delle evidenze scientifiche misurate attraverso il metodo Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation [6].

La richiesta sottoposta da parte dei titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) ha tre possibili esiti:

• Riconoscimento dell’innovatività piena, a cui sono associati: inserimento nel Fondo dei farmaci innovativi oncologici o non oncologici, benefici economici, inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali (PTR) per non oltre 36 mesi;
• Riconoscimento dell’innovatività condizionata (o potenziale): comporta unicamente l’inserimento nei PTR per 18 mesi;
• Mancato riconoscimento dell’innovatività.

Il farmacista ospedaliero dovrà rendere disponibile al più presto il trattamento richiesto, che sia esso un medicinale con l’innovatività piena o condizionata. Per i medicinali che godono di innovatività piena l’Azienda che eroga il trattamento riceverà il rimborso dell’intero costo della terapia.

Per i farmaci ad innovatività condizionata la sussistenza del requisito sarà rivalutata decorsi 18 mesi e se le nuove evidenze venissero valutate positivamente, potrà essere riconosciuta l’innovatività piena.

 

Antibiotici Innovativi

Meropenem/varbobactam (M/V)

M/V, associazione fissa dei due principi attivi, è un antibiotico della classe dei carbapenemi, che sfrutta un sinergismo di potenziamento: il varobactam protegge il meropenem dall’inattivazione ad opera delle β-lattamatasi. Il meropenem è un carbapeneme in commercio da molti anni [7], che esplica la sua attività battericida legandosi a PBP e bloccando la sintesi della parete cellulare. Il vaborbactam inibisce le carbapenemasi di ampio spettro a serina di classe A e C inclusa la Klebsiella pneumoniae carbapenemasi (KPC), attraverso un addotto covalente stabile all’idrolisi senza presentare attività antibatterica intrinseca [8]. Per cui batteri Gram-negativi che producono NDM e OXA-48 saranno resistenti al farmaco. Dati di letteratura hanno dimostrato che l’utilizzo di questa associazione a dosaggi ottimali (concentrazione di 8 μg/ml di vaborbactam) permette di ottenere l’effetto battericida anche in presenza di ceppi batterici pluri-mutazioni. [9] L’European Medicine Agency (EMA), basandosi sul parere del Comitato per i Medicinali per Uso umano, ha rilasciato l’AIC del M/V (20/11/2018). Nel 2019 viene autorizzato in classe C(nn), e con la Gazzetta Ufficiale (GU) n°78 (31/03/2021) entra in classe di rimborsabilità H: utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero e soggetto a prescrizione medica limitativa riservata al medico specialista infettivologo o ad un altro specialista identificato dal Comitato infezioni ospedaliere (CIO) [10].

M/V 1g/1g si presenta come polvere per concentrato per soluzione per infusione ed è autorizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti da:

• Infezione del tratto urinario complicata (cUTI), compresa pielonefrite;
• Infezione intra-addominale complicata (cIAI);
• Polmonite nosocomiale (HAP), inclusa polmonite associata a ventilazione (VAP);
• Batteriemia con associazione o sospetta associazione con una qualsiasi delle infezioni sopra elencate;
• Infezioni da Gram-negativi aerobi in adulti che dispongono di opzioni terapeutiche limitate.

La posologia per tutte le indicazioni è: 2g/2g ogni 8 ore tramite infusione endovenosa in 3 ore. La durata del trattamento varia in base al tipo d’infezione [7]:

• cUTI e cIAI fino a 5-10 giorni;
• HAP e VAP fino a 7-14 giorni;
• Per le restanti indicazioni la durata varia in base alla sede d’infezione

M/V è il primo antibiotico entrato nella lista dei farmaci innovativi, seppur con riconoscimento di innovatività condizionata. La CTS ha attribuito un bisogno terapeutico importante in considerazione dell’impatto epidemiologico delle infezioni causate da patogeni gram-negativi multi-resistenti rispetto ai farmaci attualmente disponibili. Gli è stato assegnato un valore terapeutico moderato in quanto lo studio TANGO-II ha dimostrato la superiorità del M/V rispetto alla best-available-therapy nelle infezioni da CPE ma la presenza di numerosi bias ha portato la CTS a conferire una qualità delle prove bassa [11].

Il farmaco ha dimostrato efficacia e sicurezza nel trattamento di polmoniti nosocomiali associate alla presenza di Pseudomonas aeruginosa, K.pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter rispetto ad agenti maggiormente tossici come aminoglicosidi e polimixine[12].

Imipenem+cilastatina+relebactam (I/R)

L’attività battericida dell’imipenem è sovrapponibile al meropenem. La cilastatina è una molecola priva di attività terapeutica ma che limita il metabolismo renale di imipenem. Relebactam, privo di attività antibatterica intrinseca, è l’aggiunta innovativa a questa combinazioneantibiotica. Relebactam è un inibitore non-β-lattamico di Ambler di classe A e delle beta-lattamasi di classe C, comprese le KPC di classe A, le beta-lattamasi a spettro estesoe le β-lattamasi di classe C (tipo AmpC) compresa la cefalosporinasi derivata da Pseudomonas. Relebactam non inibisce gli enzimi di classe B o le carbapenemasi di classe D.

Il nuovo antibiotico ha ricevuto la designazione di Qualified Infectious Disease Product dell’FDA assegnata a quei farmaci destinati al trattamento di infezioni gravi o potenzialmente letali ai sensi del titolo Generating Antibiotic Incentives Now del FDA Safety and Innovation Act. Per tale ragione l’FDA ha concesso la revisione prioritaria delle evidenze e l’AIC per il trattamento di cUTI e cIAI [13]. L’EMA nel febbraio 2020 rilascia l’AIC a I/R per il trattamento di pazienti adulti affetti da [14]:

• HAP, compresa VAP;
• Batteriemia che si manifesta in associazione o che si sospetta sia associata a HAP o VAP.
• Infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi con opzioni di trattamento limitate.

Le suddette indicazioni sono state recepite da AIFA che con GU n.111 del 30.04.2020 autorizza il farmaco in classe C(nn), in classe di rimborsabilità H, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero e soggetto a prescrizione medica limitativa cartacea riservata al medico specialista infettivologo o ad un altro specialista identificato dal CIO.

I/R 500mg/500mg/250mg è una polvere per soluzione infusione endovenosa che va ricostituita e successivamente diluita utilizzando soluzione fisiologica al 0,9%. La posologia per tutte le indicazioni è di 500mg/500mg/250mg ogni 6 ore.

Ad oggi il farmaco non è presente nell’elenco dei farmaci innovativi approvati da AIFA, ma è possibile che ne venga valutato l’inserimento nelle prossime settimane.

Il Trial RESTORE-IMI 1 ha dimostrato che I/R rappresenta un’opzione di trattamento efficace e ben tollerata per infezioni imipenem-non-suscettibili sostenute da batteri quali P.aeruginosa, Klebsiella spp. ed altre Enterobacteriaceae [15].

Nello studio RESTORE-IMI-2 I/R ha dimostrato una riduzione della mortalità a 28 giorni, degli eventi avversi gravi, ed una migliore risposta clinica nel trattamento di HAP e VAP sostenute da K.pneumoniae e P. aeruginosa rispetto a piperacillina/tazobactam.

Una recentissima review ha evidenziato che cefiderocol, meropenem/vaborbactam, ceftazidim/avibactam e imipenem/relebactam rappresentano un importante passo avanti nel trattamento di infezioni da batteri Gram-negativi resistenti ai carbapenemici [16].

 

 

Bibliografia

1. Istituto Superiore di Sanità. Rapporti ISS Sorveglianza RIS-2/2020. CPE: sorveglianza nazionale delle batteriemie da enterobatteri produttori di carbapenamasi. [Internet] Disponibile in: www.epicentro.itt.it/antibioticoresistenza/cpe/RIS-2_2020.pdf

2. Hall BG, Barlow M Revised Ambler classification of beta-lactamases. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005 Jun; 55 (6):1050-1051.

3.Nordmann P, Naas T, Poirel L. Global spread of Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Emerg Infect Dis. 2011 Oct;17(10):1791-8.

4.Determina AIFA del 6 aprile 2017 riguardante “Criteri per la classificazione dei farmaci innovativi e dei farmaci oncologici innovativi ai sensi dell’articolo 1, comma 402, della legge 11 dicembre 2016, n. 232. (Determina 519/2017).  (GU Serie Generale n.80 del 05-04-2017)

5. Determina AIFA del 12 settembre 2017 Criteri per la classificazione dei farmaci innovativi e dei farmaci oncologici innovativi. (Determina n. 1535/2017) (GU Serie Generale n.218 del 18-09-2017)

6. GRADE working group. [Internet]. Disponibile in: www.gradeworkinggroup.org

7. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Merrem aggiornato al 19 Febbraio 2021

8. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Vaborem aggiornato al 10 Ottobre 2020

9. Sun D, Rubio-Aparicio D, Nelson K, Dudley MN et al. Meropenem-Vaborbactam Resistance Selection, Resistance Prevention, and Molecular Mechanisms in Mutants of KPC-Producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(12):01694-17

10. Riclassificazione del medicinale per uso umano “Vaborem”, ai sensi dell’articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n.537. (determina n.DG/328/2021) (GU Serie Generale n°78 del 31/03/2021).

11. Wunderink RG, et al. Effect and Safety of Meropenem-Vaborbactam versus Best-Available Therapy in Patients with Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections: The TANGO II Randomized Clinical Trial. Infect Dis Ther. 2018 Dec;7(4):439-455.

12. Groft LM, Claeys KC, Heil EL. An evaluation of meropenem/vaborbactam for the treatment of nosocomial pneumonia. Expert Opin Pharmacother. 2021 Feb;22(3):265-271

13. FDA approves new treatment for complicated urinary tract and complicated intra-abdominal infections. July 17, 2019

14. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Recarbrio aggiornato al 16 Novembre 2020

15. Motsch J, Murta de Oliveira C, Stus V, Köksal I, Lyulko O, et al. A. RESTORE-IMI 1: A Multicenter, Randomized, Double-blind Trial Comparing Efficacy and Safety of Imipenem/Relebactam vs Colistin Plus Imipenem in Patients With Imipenem-nonsusceptible Bacterial Infections. Clin Infect Dis. 2020 Apr 15;70(9):1799-1808.

16. Chapelle C, Gaborit B, Dumont R, Dinh A, Vallée M. Treatment of UTIs Due to Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producers: How to Use New Antibiotic Drugs? A Narrative Review. Antibiotics (Basel). 2021 Nov 1;10(11):1332